卵巢组织冻存与移植对宫颈癌患者卵巢内分泌功能的影响

 点击次数:92     |      更新时间:2019-08-02 03:49:27
    国际生育力保护保存专家强烈建议所有年轻癌症患者当诊断为癌症时,应立即得到医生关于生育力保护保存的建议。宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤,放化疗会导致卵巢功能不同程度的减退或衰竭,本文主要评述卵巢组织冻存与移植对宫颈癌患者卵巢内分泌功能的保护作用。

1  卵巢组织冻存与移植

 
 

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卵巢组织冻存是一种运用低温生物学原理冷冻保护卵巢组织的生育力保护方法,是青春期前女性和放化疗无法被推迟的女性的唯一生育力保护保存方法。卵巢组织冻存不仅能够保存年轻患者的生育力功能,而且每片卵巢组织中储存成百上千个原始卵泡,也保存了患者的内分泌功能,卵泡构成卵巢的功能单位并产生类固醇和肽类激素以调节女性生殖周期。卵巢组织冻存复苏移植后,约95%的患者能够恢复卵巢内分泌功能。

中国每年新发癌症患者430万例,近30年随着癌症的早期筛查以及肿瘤治疗手段的提高,肿瘤患者的生存率得到了很大的提高,中国乳腺癌患者5年生存率高达90%,在过去的5年里,女性癌症病因死亡率每年下降>1.6%。目前许多癌症被认为是可治愈的,因此肿瘤治愈后的生活质量需要提高,但放化疗会对卵巢造成不可逆的损伤,研究表明,2Gy的放射剂量即可导致50%的未成熟卵泡死亡。放化疗可耗尽卵泡池,造成70%~100%的患者发生早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI),早绝经发生率提高20倍。

 

1.1 卵巢组织冻存与移植概述 2004年Donnez团队报道了第1例卵巢组织冻存原位移植后出生的婴儿,目前,运用冻存卵巢组织移植技术出生的婴儿数已超过150例。越来越多的证据表明卵巢组织冻存技术不再是一项试验性技术。卵巢组织的处理和冻存必须在符合严格标准的实验室中进行。在处理卵巢组织时,使用无菌手术刀和镊子小心地去除髓质,保存完好的皮质。处理后的卵巢组织厚度约为1mm,每片组织的大小约4mm×8mm。将处理后的卵巢组织片置于冷冻保护剂中进行预冷平衡,再置于含有冷冻保护剂的冷冻保存管中。慢速冷冻由计算机程序控制,根据设定的速率和阶段将卵巢组织冷却至-140℃,然后储存在液氮中。目前,全球慢速化冷冻移植技术出生的婴儿超过150例,这充分说明人卵巢组织冻存与移植是一种有效的保护女性生育力和内分泌功能的技术。

关于冻存卵巢组织移植的限制时间国际上没有统一的指南,因为移植时机依赖于患者的原发疾病以及疾病的恢复情况,一般是在患者原发疾病痊愈,复发率较低,剩余的卵巢功能耗竭时,患者有绝经相关症状,比如潮热、出汗,血液中促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)>25IU/L,或抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone, AMH)<1.1ng/ml,并且移植间隔放化疗结束时间≥3个月,患者有强烈的生育愿望,或恢复卵巢内分泌功能的强烈愿望,患者能够耐受腹腔镜手术。卵巢功能一般在移植后3.5~6.5个月得到恢复,这与卵泡由原始卵泡生长为窦卵泡的时间是一致的,恢复时间的差异可能与冻存时卵巢储备功能不同有关。移植成功意味着移植物中的卵泡池的存活,主要依赖于移植物的血管再生,随着冻存移植的技术的提高,卵泡存活率增加。卵巢组织移植成功后,一般每间隔3~6个月对患者的内分泌激素水平进行随访,评估卵巢功能以及月经、卵泡发育情况等。

卵巢组织冻存与移植和胚胎冻存、卵母细胞冻存技术比较,不仅能够保护患者的生育能力,还能够恢复患者的卵巢内分泌功能。卵巢功能的恢复可以为患者带来更大的益处,甚至超过为患者带来的生育可能性,因为卵巢的内分泌功能对女性健康至关重要,性激素的周期变化,如雌二醇和孕激素,有助于避免骨质疏松症和心血管疾病,卵泡期90%以上的雌二醇来自于排卵前卵泡,这足以说明储存卵泡以维持内分泌功能的重要性。对于卵巢组织冻存与移植女性,尽管AMH水平低甚至测不出,但证实移植物功能依然活跃多年。卵巢组织移植后一般能够存活4~5年,甚至可维持7年,这主要取决于患者卵泡密度、冻存时的年龄、冻存前暴露于性腺毒性的情况等。

 

1.2 中国首个卵巢组织冻存库的现状 2012年首都医科大学附属北京妇产医院建立了中国第1个人卵巢组织冻存库,该库经过质量认证后,2015年正式开始临床冻存人卵巢组织,2016年9月成功进行了中国首例冻存卵巢组织移植手术,3个月后,患者的卵巢功能得到了恢复,目前卵巢功能仍良好。这些证实了卵巢组织冻存复苏移植技术是有效及规范的。截止到目前,人卵巢组织冻存库成功冻存260余例,其中约50%的患者被诊断为宫颈癌。目前,首都医科大学附属北京妇产医院已成功移植了9例冻存卵巢组织,其中宫颈癌患者占5例(55.6%)。

 

2  宫颈癌

 
 

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宫颈癌是第3大最常见的恶性肿瘤,影响患者的健康与生育力。在中国,每年新发宫颈癌患者13万例,每年约3万女性死于宫颈癌。随着宫颈癌细胞学筛查的全面推广和宣传,能够早期发现癌前病变或早期宫颈癌,并给予更早的治疗,因此可以降低宫颈癌的发生率和死亡率,得以维持育龄期女性的生育力和卵巢内分泌功能。

2.1 宫颈癌的治疗对卵巢及子宫的影响及其预后  放疗是治疗宫颈癌重要的方式,14.3Gy的照射剂量即可使得97.5%的30岁女性失去全部的卵巢功能。子宫受到放疗照射后,萎缩、纤维化以及血管改变均可造成子宫内膜和肌层的损伤。保留子宫的早期宫颈癌患者子宫接受45Gy的照射剂量后因内膜的破坏未来生育的可能性也大大降低,儿童期子宫接受放疗比成年人子宫接受放疗将更有害,儿童期子宫接受>25Gy的照射剂量后妊娠可能性就大大降低。成年人子宫接受12Gy的照射剂量后流产、早产及低出生体重儿发生率增加。研究表明年龄<40岁的女性20Gy的照射剂量可导致POI的发生,而年龄>40岁的女性,仅6Gy的照射剂量即可造成卵巢功能衰竭发生。

宫颈癌患者的预后与肿瘤的分期有密切关系,FIGO Ⅰ期患者5年存活率高达93%。如果转移至淋巴结,5年存活率降低到20%~60%,当然也取决于转移的位置。早期没有危险因素的宫颈鳞癌患者卵巢转移率很低,但宫颈腺癌患者卵巢转移风险大大升高(鳞癌︰腺癌为0.4%︰8.2%)。

 

2.2 宫颈癌患者发展为POI患者 POI是指女性40岁之前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常(闭经、月经稀发、频发)、促性腺激素水平增高(FSH>25IU/L)、雌激素水平波动性下降。POI的病因主要包括特发性(原因不明的)、医源性因素、染色体异常性因素、感染性因素等。其中宫颈癌患者在手术、放化疗后出现POI,主要是医源性因素。POI会降低女性的生活质量,并过早出现绝经相关症状,如潮热、出汗,阴道干涩等,卵巢功能早衰还会使各种慢性病的发生率增加,如骨质疏松症、心脑血管疾病等。

 

 宫颈癌患者卵巢功能的保护方法

 
 

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    随着宫颈癌防癌筛查的普及,早期癌前病变以及早期宫颈癌发生率增加,随着宫颈癌手术技巧以及放疗技术的提高,宫颈癌患者存活率大大提高。宫颈癌的诊断与治疗过程中,需要持续关注保护卵巢的内分泌功能。

3.1 卵巢移位固定术  卵巢移位术(Ovarian transposition, OT)最常见的是卵巢移位于盆腔上方,包括圆韧带的基底部、腹膜后腹肌或肾脏下极水平,Hwang等指出将卵巢移位至髂嵴上至少1.5cm,否则卵巢功能衰竭的发生率增加。OT的成功率为20%~90%,OT的成功率与很多因素有关,如患者年龄、放疗散射范围、移位卵巢的解剖位置、血管蒂的位置、辅助放化疗的应用等。卵巢血管蒂长度是卵巢移位的限制因素。卵巢移除放疗范围,也会因放疗的散射性,使卵巢功能受损。OT潜在的并发症包括需要手术干预的卵巢扭转、疼痛、囊肿形成等。此外,盆腔肿瘤患者OT后卵巢粘连的可能性较大。为减少并发症的发生,推荐OT应用于40岁以下的低级别宫颈癌患者。OT患者应该经腹部取卵,而不是传统的经阴道取卵。

 

3.2 卵巢组织冻存与移植技术  目前尚无报道宫颈癌患者在卵巢组织冻存与移植后肿瘤复发的病例,在宫颈癌腹腔镜手术的同时,取部分卵巢组织进行冻存,待满足上述移植条件时,可将卵巢组织移植回去,可避免放化疗对卵巢组织不可逆的损伤。《卵巢组织冻存与移植中国专家共识》指出:卵巢组织冻存量至少是冻存单侧/双侧卵巢的1/2以上(根据患者的实际情况制定取材量)。冻存卵巢组织移植量根据患者新鲜组织以及冻融复苏组织的卵泡活性来判断,一般每次移植卵巢组织量为4~6片。冻融卵巢组织移植部位分原位移植和异位移植,原位移植一般为卵巢位置或卵巢相应位置的腹膜,现北京妇产医院成功移植的9例卵巢组织均移植于卵巢对应位置的腹膜袋内。首例行卵巢组织移植的宫颈癌患者距今已移植2年多,目前卵巢功能仍良好。

 

3.3 卵巢组织冻存与移植前后POI的处理  存留在体内的卵巢组织经放化疗后,80%~90%以上卵巢功能衰退,患者出现潮热、出汗、失眠等更年期症状,阴道干涩以及远期各种慢性病发病率增加,放化疗结束至少3~6个月才可以进行冻存卵巢组织移植,而移植后至少3~4个月卵巢功能才恢复正常,在移植前后,给患者进行合理的治疗与管理非常重要。宫颈癌以鳞癌为主,它是一种非雌激素依赖性肿瘤,如已经发生POI的患者在冻存卵巢组织移植前和移植卵巢功能恢复前可进行激素治疗,有子宫的患者应加上孕激素,可明显改善更年期症状并可以减少远期各种慢性病的发生率。《卵巢组织冻存与移植专家共识及指南中》指出:中成药作为治疗更年期综合征的药物疗法之一被广泛应用,如坤泰胶囊等。其中坤泰胶囊在改善卵泡发育微环境、改善卵巢功能,提高生活质量方面进行了较深入的研究,曾被列入中华中医药学会颁布的2012年《中医妇科常见病诊疗指南》。

研究提示,坤泰胶囊通过修复线粒体损伤、提高卵母细胞质量、改善卵巢血管通透性等途径促进POI卵巢中卵泡发育;多项随机双盲平行对照试验结果也表明,坤泰胶囊可有效缓解潮热症状,改善睡眠质量,并提高患者生活质量。

    综上所述,卵巢组织冻存与移植技术在欧洲发达国家已成为临床肿瘤患者生育力保护保存的常规方法之一,此技术于2018年11月底在北京妇产医院正式从临床试验转化为临床常规。卵巢组织冻存不仅能够保存患者的生育力,还能保护患者的内分泌功能,对于宫颈癌患者,随着诊疗技术的提高,存活率明显提高,患者的生活质量是不可忽视的问题,其中卵巢内分泌功能的正常不仅可以改善或消除患者的早绝经症状,还可以降低因卵巢功能早衰导致的各种相关慢性病及早死风险。

 

参考文献略。

本文见刊于《中国临床医生杂志》2019年7期
阮祥燕,程姣姣,杜娟,等.卵巢组织冻存与移植对宫颈癌患者卵巢内分泌功能的影响[J].中国临床医生杂志,2019,47(7):759-762.